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Sin entrar en muchos detalles de la trama de los videojuegos, los sucesos de la serie tendrán lugar entre el incidente de Harvardville y el colapso de WilPharma, por lo que se espera que se expanda la historia contada en Resident Evil 5, que se lleva a cabo a mediados de 2006. Capcom detalló que los eventos de Infinite Darkness ocurrirán en algún punto sin definir de 2006, luego de que se encontrara acceso de un intruso en la red de la Casa Blanca. Leon S. Kennedy sería parte del grupo que investigaría este caso, pero ocurre un repentino apagón en el lugar que lo obliga a enfrentarse junto con el equipo SWAT a una horda de zombies. Claire, la otra protagonista, encontró un dibujo de una víctima de una infección viral que hizo un joven que conoció durante su estancia en uno de los